大明洪武年间，少年马和从云南被征入宫为太监，分到燕王府当随从。燕王朱棣胸有大志，在守边岁月中经受了磨炼，尤其结识高僧姚广孝后，更是开阔了胸襟。他与父皇朱元璋的海禁政策越来越不合拍。 　　在跟随朱棣守卫北平和边陲的日子里，马和逐步成长起来，其良好的素质，为以后的建功立业打下了基础。 　　皇长孙朱允炆君临天下，为巩固皇权开始削藩，燕王朱棣首当其冲。为了生存，朱棣被迫装疯，饱受屈辱。郑和的结拜姐姐宋莲芯，也被奸臣所谋。朱棣在绝境中毅然率领八百壮士起兵，展开了争夺皇位的“靖难”之役。战争中，马和与姚广孝、张玉等人一样功勋卓著，尤其在郑村坝一役，他奋勇救朱棣于危难，从此更被燕王视为心腹。 　　朱棣开元登基后，为洗清自己的“篡逆”之名，决心直追汉武唐宗，开创一代盛世。登基之初，他赐马和姓“郑”，随之，悄然改变朱元璋的禁海国策，任命35岁的郑和为统率大明宝船队下西洋的钦差总兵官。 　　永乐三年(1405年)7月11日，郑和率二万七千八百余人，从南京、太仓一带至福建长乐太平港扬帆出海。庞大的大明船队，从此开始长达28年的海外宣扬国威和寻求贸易的远航。 　　朱棣是大航海的决策者和组织者。从船队出海的第一天起，他就在陆地上指挥、控制和支持着这一伟大的航程。他下令在江浙、福建、广东、湖北一带造船，并在全国范围扩大瓷器、丝绸、茶叶等出口货物的生产。同时，借大航海之机实施永乐中兴，开始编纂《永乐大典》，疏浚大运河。他还与姚广孝微服私访，恢复生产，与民休息。徐皇后也励行节俭，并抱病亲身劝桑。从而，使国家迅速实现了复兴，为下西洋提供了源源不断的物质保障。 　　郑和率船队第一次下西洋，恢复了明王朝对南洋诸岛的管辖，命名了景弘岛、永乐群岛等。此间，郑和船队的一项重要使命，就是打击大海盗陈祖义。此人在南洋地区多年为非作歹，无人治服，致使大明与南洋航道不通。郑和率船队与其斗智斗勇，终于为南洋各国除了一害。大明宝船队在访问了南洋和南亚的占城、爪哇、苏门答腊、锡兰、古里、旧港等国家和地区，所到之处，均推行和平外交，迅速发展了大明王朝在海外的影响，尤其和当时的马来西亚、新加坡、印度尼西亚、印度南部海域地区的人民，结成了无比亲密的关系。 　　船队归来时，朱棣并没有被胜利所陶醉。他的目光不再是停留在“宣扬国威”或暗中寻找建文帝的下落，而是决心以更加开放的思路，支撑起一个前无古人的大航海事业。这样一来，从皇上到百姓的观念都已转变，使商品经济的萌芽加快发生了。 　　那个时代，海上航行的实力，实际代表一个国家的综合国力，海船的鼎盛，又象征着国家的富强、技术的发达，文化的进步。随着郑和船队走向海外世界，这位君王不仅追求“四海宾服，万邦来朝”的目标，而且，一心想开辟唐宋以来出现的海上丝绸之路，将中华民族的文明成果，广泛传播到东南亚和亚非大陆。 　　在此基础上，朱棣还开始了一系列更大的手笔。其中之一即决定将北平改为北京，下令大规模营建新的京城，包括今天的故宫，基本上还是明初打下的基础。 　　朱棣让郑和在与西洋诸国交往的过程中，始终坚持以德服人，不恃强凌弱。经济上则厚往薄来，给予各国诸多好处，树立了泱泱大国的风范。在当时的世界上，大明船队很好的发挥了一个大国维护地区和平的作用。郑和在此期间，率领船队在马六甲和忽鲁谟斯等国建立了货栈，与阿拉伯人、波斯人、欧洲人广泛展开贸易。锡兰国篡位者亚烈苦奈儿背信弃义，想劫持大明船队，郑和出于无奈被迫还击，但他始终坚持“自古知兵非好战”的信条，以智慧和宽容，正义与威力，来化解两国之间的危机。 　　徐皇后的病逝，使朱棣伤心欲绝。好在大明船队再次航海归来，特别是郑和将桀骜不逊的亚烈苦奈儿押来大明，听候皇上裁决其生死时，朱棣以中华文明来处置此案，最终感化了这个凶暴的国王。

《郑和下西洋》运用卡通手法、卡通语言、卡通意趣以及现代人的眼光，从动画的新颖角度、新鲜手法去重新开掘历史，将历史感、传奇性、卡通化以及视觉上的冲击和震撼故事融为一体，通过郑和下西洋的曲折历程，反映了郑和及其船队所体现的科学精神、开拓精神、和平精神，重现航海史上前无古人、后无来者的传奇，引领动漫爱好者们共同穿越历史长河，去体会历史曾经的辉煌。

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郑和下西洋是中国古代规模最大、船只最多（240多艘）、海员最多、时间最久的海上航行，比欧洲国家航海时间早半个多世纪，是明朝强盛的直接体现。郑和的航行之举远远超过将近一个世纪之后的葡萄牙、西班牙等国的航海家，如麦哲伦、哥伦布、达伽玛等人，堪称是“大航海时代”的先驱，是唯一的东方人，更是比马汉早五百年提出海权论 ，更有说法称郑和最早发现美洲、澳洲、南极洲。